amantonio | Разбираемся с жаропонижающими. Часть 3. Ибупрофен, фебрильные судороги

Nearly all men die of their remedies, and not of their illnesses.
Moliere

1. Кроме парацетамола, ибупрофен является единственным жаропонижающим препаратом, разрешенным для детей, поэтому я сосредоточусь в основном на нем. Ибупрофен принадлежит к группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые считаются менее безопасными, чем парацетамол, а ибупрофен считается самым безопасным среди всех НПВП. Также поговорим немного о других препаратах, и о фебрильных судорогах, которые многие родители считают одним из главных оправданий использования антипиретиков.
Ибупрофен продается под такими торговыми марками как нурофен, адвил, бруфен и десятками других названий.

Во время беременности
2. Ibuprofen is deleterious for the development of first trimester human fetal ovary ex vivo. (Leverrier-Penna, 2018, Hum Reprod)
28% женщин используют ибупрофен во время беременности.
Ибупрофен противопоказан после 24 недели беременности из-за рисков пороков развития, таких как почечная дисфункция, пороки сердца и преждевременное закрытие артериального протока.
В этом исследовании выяснилось что ибупрофен проходит через плаценту, подавляет выработку простагладина E2 яичниками, ухудшает рост клеток яичников и вызывает гибель клеток в яичниках эмбриона. Достаточно двухдневного влияния ибупрофена для гибели гоноцитов в эмбриональных яичниках, и количество гоноцитов не восстанавливалось за последующие 5 дней. Авторы заключают, что использование ибупрофена и в первом триместре беременности может быть нежелательно.

3. Ibuprofen results in alterations of human fetal testis development. (Ben Maamar, 2017, Sci Rep)
Ибупрофен на 8-9 неделе беременности подавляет выработку тестостерона в яичках человеческих эмбрионов.
В одном исследовании ибупрофен был ассоциирован с гипоспадией (это когда конец уретры у мальчиков находится не в конце пениса, а где-то снизу).
Ибупрофен, парацетамол и аспирин оказывают разный разрушающий эффект на фетальные яички. Это может объяснить, почему комбинирование разных анальгетиков во время беременности связано с почти десятикратным риском крипторхизма по сравнению с рисками каждого отдельного препарата.

4. Use of nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and the risk of spontaneous abortion. (Nakhai-Pour, 2011, CMAJ)
НПВП во время беременности ассоциированы с увеличением риска выкидыша в 2.4 раза. В другом исследовании, приём НПВП близко ко времени зачатия повышал риск выкидыша в 5.6 раз.

5. Analysis of nonsteroidal antiinflammatory drugs in meconium and its relation to persistent pulmonary hypertension of the newborn. (Alano, 2001, Pediatrics)
Наличие НПВП в меконии ассоциировано с 20-кратным риском персистирующей легочной гипертензии новорожденного. Авторы заключают, что беременные имеют слишком легкий доступ к НПВП, и что их потенциальная опасность для новорожденных должна более эффективно освещаться.

Для взрослых
6. Ibuprofen alters human testicular physiology to produce a state of compensated hypogonadism. (Kristensen, 2018, Proc Natl Acad Sci U S A)
Ибупрофен влияет на гормональный баланс не только у эмбрионов, но и у взрослых мужчин. Он приводит к подавлению выработки тестостерона и других стероидных гормонов, и вызывает компенсированный гипогонадизм (недостаточность яичек). Компенсированный гипогонадизм ассоциирован с повышенной смертностью, а также с когнитивными и физическими симптомами, и со снижением фертильности.
Ингибиторы простагладинов, такие как ибупрофен и аспирин понижают фертильность у самцов крыс.

7. Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: bayesian meta-analysis of individual patient data. (Bally, 2017, BMJ)
Систематический обзор влияния НПВП на инфаркт миокарда. Все НПВП ассоциированы с увеличением риска инфаркта на 24%-58% (ибупрофен на 50%). Чем выше доза, тем выше был риск инфаркта. Другие метаанализы не обнаружили повышенный риск инфаркта, но их дизайн был не совсем адекватный. Например, в одном из них эффект измерялся среди больных Альцгеймером, о которых известно, что они часто забывают принять лекарство, что приводит к недооценке риска.
НПВП ассоциированы также с повышенным риском остановки сердца.

8. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. (CNT Collaboration, 2013, Lancet)
Метаанализ рандомизированных исследований. Ибупрофен повышает риск сердечных заболеваний в 2.2 раза. Все НПВП повышают риск сердечной недостаточности в 2 раза. Ибупрофен и напроксен повышают риск желудочно-кишечных осложнений в 4 раза.

9. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. (Trelle, 2011, BMJ)
Метаанализ рандомизированных исследований. Ибупрофен повышает риск инсульта в 3.3 раза.

10. The dangers of NSAIDs: look both ways. (Davis, 2016, Br J Gen Pract)
Предотвратимые побочные реакции (ППР) лекарств ответственны за 10% госпитализаций у пожилых людей, и обходится это в 800 миллионов фунтов стерлингов в год. Из них 30% составляют побочные реакции на НПВП. Учитывая, что 15 миллионов рецептов выписываются в Англии в год, даже низкий уровень ППР приводит к существенному ущербу.
С первого дня использования все НПВП повышают риск желудочно-кишечных кровотечений, инфаркта и инсульта. Этот риск значительно выше у пожилых людей, многие из которых принимают другие лекарства, которые взаимодействуют с НПВП.
НПВП влияют на сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную, почечную и респираторную системы. НПВП оказывают тромбогенное действие на функцию тромбоцитов. НПВП повышают давление и способствуют задержке жидкости. У пациентов, принимающих коксибы (ингибиторы COX-2), диклофенак и высокие дозы ибупрофена, эти эффекты вызывают 7-9 нелетальных и 2 смертельных сердечно-сосудистых случая на 1000 пациентов в год. Все НПВП удваивают риск госпитализации из-за сердечной недостаточности.
У пациентов старше 65 лет НПВП более чем удваивают риск острой почечной недостаточности в течение следующих 30 дней.
НПВП могут ускорить бронхоспазм. У 5-10% взрослых с астмой будет острое ухудшение симптомов после приема НПВП. НПВП также связаны с увеличением уровня сахара при диабете 2-го типа.
Кровотечение является наиболее известным последствием при использовании всех типов НПВП. Неселективные НПВП повышают риск желудочно-кишечных кровотечений в 4 раза, тогда как коксибы увеличивают этот риск в 3 раза. Совместное назначение НПВП с кортикостероидами увеличивает риск кровотечения в 12 раз, а с SSRI - в 7 раз. Желудочно-кишечные кровотечения при приеме НПВП с большей вероятностью летальны, со смертностью в 21%, тогда как у пациентов, не принимающих НПВП, эта смертность составляет 7%.
НПВП возможно немного эффективнее плацебо для лечения боли в пояснице, но за счет значительно большего количества побочных эффектов.
Несмотря на хорошо известный вред, количество смертей от НПВП остается очень высоким. От них умирают больше людей, чем от дорожно-транспортных происшествий, и в два раза больше, чем от астмы или рака шейки матки.

11. Эндоскопические поражения наблюдаются у большинства принимающих НПВП. НПВП ассоциированы также с поражением почек и печени, асептическим менингитом, пневмонитом, раком предстательной железы и другими заболеваниями. С другой стороны, НПВП ассоциированы с пониженным риском рака прямой кишки и рака груди, но повышенным риском рака почек.

12. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebec, Canada. (Rahme, 2008, Am J Gastroenterol)
Комбинирование парацетамола с НПВП значительно повышает риск госпитализации из-за желудочно-кишечных осложнений. Парацетамол в дозах более 2 г увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений в 3.7 раз.

13. Genotoxicity of ibuprofen in mouse bone marrow cells in vivo. (Tripathi, 2012, Drug Chem Toxicol)
Ибупрофен в обычных терапевтических дозах генотоксичен (т.е. приводит к мутациям в ДНК).
Ибупрофен может привести к менингиту, лимфоцитопении, гепатотоксичности, нефриту, протеинурии, почечной недостаточности, метаболическому ацидозу и острому респираторному дистресс-синдрому.

14. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and the risk of severe skin and soft tissue complications in patients with varicella or zoster disease.(Mikaeloff, 2008, Br J Clin Pharmacol)
Прием НПВП в месяц предшествующий ветрянке ассоциирован с пятикратным риском осложнений и с трехкратным риском кожных суперинфекций. Парацетамол ассоциирован с повышением риска осложнений на 50%. Ибупрофен ассоциирован с увеличением риска некротического фасциита в 11.5 раз, а риска инвазивной стрептококковой инфекции группы А в 3.9 раз.
НПВП повышают риск инфекции, вызванной C. difficile, и подавляют нейтрофилы, что приводит к уменьшению защиты от инфекций.

15. Analgesic use and the risk of hearing loss in men. (Curhan, 2010, Am J Med)
НПВП, парацетамол и аспирин ассоциированы с повышением риска ухудшения слуха у мужчин на 12-22%. Более длительный срок приема ассоциирован с более высоким риском. Риск ухудшения слуха был выше у молодых мужчин (младше 50-и), для них НПВП повышал риск на 61%, а парацетамол на 99%. Частое употребление парацетамола ассоциировано также с гипертонией и хронической почечной недостаточностью.

16. Analgesic use and the risk of hearing loss in women. (Curhan, 2012, Am J Epidemiol)
Ибупрофен и парацетамол ассоциированы с ухудшением слуха у женщин. Ототоксичность парацетамола вызывается, возможно, истощением глутатиона, который защищает улитку уха от повреждений вызванных шумом.

17. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and neutropenia. (Strom, 1993, Arch Intern Med)
НПВП ассоциированы с повышением риска нейтропении в 4 раза.

18. NSAID exposure and risk of nonunion: a meta-analysis of case-control and cohort studies. (Dodwell, 2010, Calcif Tissue Int)
НПВП при переломах ассоциированы с трехкратным риском несращения кости. [1]
НПВП ассоциированы с увеличением риска переломов на 44% у женщин после менопаузы. [1]
НПВП увеличивают время заживления после повреждения коленной связки.
НПВП подавляют заживление после повреждения сухожилия. Возможно это происходит потому, что НПВП ингибируют синтез коллагена. [1]
НПВП увеличивают риск гипонатриемии у спортсменов. [1] [2]Individual non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis of observational studies. (Ungprasert, 2015, Eur J Intern Med)
Систематический обзор и метаанализ. НПВП повышают риск острой почечной недостаточности в 1.5-2 раза.

20. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. (Wolfe, 1999, N Engl J Med)
Как минимум у 10-20% пациентов, принимающих НПВП, наблюдается диспепсия (нарушение пищеварения).
У 13 из каждых 1000 пациентов с ревматоидным артритом, которые принимают НПВП в течение одного года, наблюдается серьезное желудочно-кишечное осложнение.
Согласно консервативным оценкам, 16,500 человек в США умирают от использования НПВП, и это только среди пациентов с ревматоидным артритом и остеоартритом. Это значительно больше, чем количество смертей от множественной миеломы, астмы, рака шейки матки или лимфомы Ходжкина. Если бы смерти от желудочно-кишечных токсических эффектов НПВП считались отдельно в национальных статистических отчетах, они бы занимали 15-ую наиболее распространенную причину смерти в США. Однако эти токсические эффекты по большей части остаются "тихой эпидемией", поскольку многие врачи и большинство пациентов не осознают масштаб проблемы. Более того, статистика смертности не включает случаи смерти, связанные с использованием НПВП, продаваемых без рецепта.

Анальгин (дипирон, оптальгин)
21. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). (Hedenmalm, 2002, Eur J Clin Pharmacol)
Агранулоцитоз - это острое состояние, при котором наблюдается серьезное, опасное для жизни снижение уровня лейкоцитов (в основном нейтрофилов). Это почти полное отсутствие или очень низкий уровень основного класса клеткок, которые противостоят инфекциям. До эпохи антибиотиков летальность составляла 70%, в наше время - 8%.
Считается, что агранулоцитоз является очень редким побочным эффектом анальгина (1 на миллион).
Из-за риска агранулоцитоза анальгин запрещен в большинстве развитых стран, но широко используется на Дальнем Востоке, в Африке, в Южной Америке и других странах, таких как Россия и Израиль.
В Швеции анальгин был запрещен в 1974 году так как оценивалось, что риск агранулоцитоза составляет 1 на 3,000. Однако в 1995-м он был снова разрешен, так как в одном исследовании (IAAA) было установлено, что риск составляет лишь 1 на миллион.
В этом исследовании авторы проанализировали риск агранулоцитоза после разрешения препарата, и обнаружили, что он составляет 1 на 1,439. Авторы отмечают, что поскольку сообщаются лишь 25-35% серьезных побочных случаев нейтропении от лекарств, скорее всего риск агранулоцитоза от анальгина составляет 1 на 480, и возможно даже выше. В результате этого исследования анальгин был снова запрещен в Швеции.
Почему в исследовании IAAA риск агранулоцитоза был 1 на миллион? Среди прочего, потому, что, во-первых, в нем принимались во внимание лишь случаи, когда первые симптомы агранулоцитоза (таких как лихорадка), появлялись лишь после приёма лекарства. То есть если человек принял анальгин из-за температуры, и у него развился агранулоцитоз - это не считалось связанным с анальгином. Во-вторых, в качестве контрольной группы использовали госпитализированных пациентов. Однако даже это привело к риску 1 на 20,000 в год. Этот риск разделили на 52 недели, и так получили 1 на миллион. С тех пор эта цифра и цитируется, хотя риск обычно измеряют в годах, а не в неделях.
Также исследование было основано на спонтанной системе регистрации. Такие системы обнаруживают в лучшем случае 5% побочных эффектов. То есть риск 1:20,000 может вполне соответствовать риску 1:1000 в шведском исследовании.
В исследовании в Берне было обнаружено, что вероятность серьезного снижения артериального давления составляет 1:3000. Другие серьезные иммунные реакции на анальгин, такие как анафилактический шок, астма, сывороточная болезнь, васкулит, альвеолит, пневмонит, гепатит или гемолитико-уремический синдром встречались в 3-5 раз чаще, чем агранулоцитоз.
Почему реакции на анальгин не наблюдаются в таких странах как Бразилия, Чили или Россия? Потому что в них отсутствует адекватная система отслеживания побочных реакций. До того, как подобная система появилась в Бремене в 1985 году, каждый год сообщалось об 1-2 случаях. За последующие 2 года были зарегистрированы 350 случаев серьезных реакций на лекарства, из них 26 летальных.
Чрезмерная частота серьезных побочных реакций делает анальгин неприемлемым для любого терапевтического использования.

Аспирин
22. Effect of aspirin on all-cause mortality in the healthy elderly. (McNeil, 2018, N Engl J Med)
У здоровых пожилых людей, которые принимали низкую дозу аспирина (100 мг) в качестве профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, риск смерти был на 14% выше. Риск смерти от рака у них был повышен на 31%. Из-за этого это исследование было прервано досрочно.
Также выяснилось, что у тех, кто принимали аспирин, риск сердечно-сосудистых заболеваний не был понижен, а риск серьезных кровоизлияний был 38% выше.
Совмещение аспирина и ибупрофена повышает смертность в 2 раза, по сравнению с только аспирином.
Здесь сообщается, что аспирин ингибирует гормональную реакцию на hCG, что может повлиять на нормальную маскулинизацию плода.

Нимесулид
23. Risk of acute and serious liver injury associated to nimesulide and other NSAIDs: data from drug-induced liver injury case-control study in Italy. (Donati, 2016, Br J Clin Pharmacol)
Нимесулид (Найз) - это самый токсичный для печени НПВП, из-за чего он не был лицензирован или был отозван в США и многих других странах. В Италии 70% случаев повреждения печени были вызваны нимесулидом. Ибупрофен в рекомендованых дозах тоже ассоциирован с увеличением риска повреждения печени на 92%.

Фебрильные судороги
24. Одна из основных причин, по которым родители стремятся во что бы то ни стало сбить температуру ребенку - это предотвращение фебрильных судорог. Как мы уже видели в первой части, согласно систематическому обзору Cochrane, жаропонижающие не предотвращают фебрильные судороги. Несмотря на то, что причина фебрильных судорог неизвестна, далее будут перечислены возможные способствующие факторы.

25. Febrile seizures: an overview. (Leung, 2018, Drugs Context)
Фебрильные судороги регистрируются у 2-5% детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет в США и западных странах. В азиатских странах они встречаются чаще (5-10% в Индии, 6-9% в Японии, 14% в Гуаме).
Фебрильные судороги чаще встречаются у детей, относящихся к более низкому социально-экономическому классу. Большинство случаев происходят в зимние месяцы и после полудня. Причина судорог по большему счету неизвестна.
Фебрильные судороги делятся на простые (длятся менее 15 минут, не повторяются в течение 24 часов), и сложные.
Факторы риска фебрильных судорог включают в себя задержку внутриутробного развития, психомоторную задержку и посещение детсада.
Преждевременно рожденные дети восприимчивы к фебрильным судорогам, а кортикостероиды, которые им дают после родов, увеличивают риск еще больше.
Жаропонижающие неэффективны для предотвращения фебрильных судорог. Нет свидетельств, что механические методы снижения температуры эффективны. Некоторые антиэпилептики эффективны, но обычно не рекомендуются из-за их значительных побочных эффектов. Антиэпилептики также не снижают риск эпилепсии.
Обычно судороги проходят к шестилетнему возрасту. Риск развития эпилепсии при простых судорогах составляет 1%, а при сложных 4-6%.

26. Risk of low serum levels of ionized magnesium in children with febrile seizure. (Baek, 2018, BMC Pediatr)
Низкий уровень магния ассоциирован с увеличением риска фебрильных судорог в 22 раза.
Низкий уровень натрия ассоциирован с увеличением риска фебрильных судорог в 5 раз.
Хотя дефицит магния встречается довольно часто, его редко диагностируют и редко проверяют правильно. Желательно использовать анализ ионного магния (iMg²⁺) - активной его формы, поскольку в плазме находится лишь 0.3% всего магния.
Возможно, что магний действует как противосудорожное средство, т.к. он модулирует судорожную активность, антагонизируя приток кальция через NMDA-рецепторы.
Сульфат магния является единственным средством для предотвращения и прекращения судорог при преэклампсии и эклампсии.
Дефицит магния ассоциирован также с эпилепсией. Добавки магния снижают количество эпилептических приступов. Еще: [1] [2] [3] [4] [5].

27. Low sodium levels in serum are associated with subsequent febrile seizures. (Kiviranta, 1995, Acta Paediatr)
Уровень натрия у детей со сложными фебрильными судорогами был ниже, чем у детей с простыми судорогами. Самый низкий уровень натрия был у детей с повторными судорогами, судорогами с осложнениями и судорогами, которые длились более 15 минут.
В проспективном исследовании было обнаружено, что у детей с повторными судорогами уровень натрия был значительно ниже. Уровень натрия у здоровых детей, и у фебрильных детей без судорог, был выше, чем у детей с судорогами.
В исследованиях на животных было обнaружено, что гипонатриемия снижает порог фебрильных судорог. Еще: [1] [2] [3] [4]

28. Пониженные уровни кальция и калия тоже ассоциированы с фебрильными судорогами.

29. Exploring vitamin D in children with febrile seizure: a preliminary study (Shariatpanahi, 2018, Int J Pediatr)
У детей с фебрильными судорогами обнаружился низкий уровень витамина D (24±11нг/мл).
Вот, например, случай повторяющихся фебрильных судорог, которые являлись следствием рахита. У 13-месячного мальчика с судорогами обнаружились очень низкие уровни кальция, фосфорa, магния и витамина D, и очень высокий уровень паратиреоидного гормона. После назначения витамина D и кальция, судорог больше не было.
Дефицит витамина D приводит к понижению уровня кальция в плазме посредством снижения абсорбции кальция в кишечнике. Низкий уровень кальция стимулирует секрецию паратиреоидного гормона, что, в свою очередь, приводит к выделению кальция из костей и к истощению фосфора.
Дефицит витамина D является также фактором риска эпилепсии, и добавки витамина D снижают количество приступов. Еще: [1]

30. Serum vitamin B12, folic acid, and homocysteine levels in children with febrile seizure. (Özkale, 2015, Turk J Pediatr)
Уровень витамина B12 и фолиевой кислоты был ниже у детей с фебрильными судорогами, чем у детей в контрольной группе.

31. Relationship between iron deficiency anemia and febrile seizures in children: A systematic review and meta-analysis. (Kwak, 2017, Seizure)
Систематический обзор и метаанализ 17 исследований. Железодефицитная анемия ассоциирована с двухкратным риском фебрильных судорог. (Анемия, диагностированная на основе уровня ферритина ассоциирована с 4-х кратным риском, а на основе MCV - с двухкратным риском).
Дефицит железа связан также с двумя другими расстройствами, которые вызывают повышенную возбудимость мозга: синдром беспокойных ног и СДВГ.
Дефицит железа приводит к нарушению миелинации и нарушению синтеза нейротрансмиттеров (серотонин, допамин и GABA). Низкий уровень GABA тоже ассоциирован с фебрильными судорогами. [1] [2]

32. Comparison of serum zinc levels among children with aimple febrile seizure and control group: a systematic review (Nasehi, 2015, Iran J Child Neurol)
Систематический обзор 20 исследований. В 18-и из них обнаружилось, что уровень цинка у детей с фебрильными судорогами значительно ниже, чем у детей в контрольных группах. Авторы рекомендуют прописывать цинк детям с повышенным риском.
Уровень цинка понижен также при эпилепсии, и добавки цинка снижают количество приступов.

33. Possible role of trace elements in epilepsy and febrile seizures: a meta-analysis. (Saghazadeh, 2015, Nutr Rev)
Метаанализ 25 исследований. Уровень селена и цинка у детей с фебрильными судорогами был значительно ниже, чем у детей в контрольных группах, а уровень меди у них был выше.
Уровень селена понижен также при эпилепсии. Добавки селена снижают количество приступов у крыс, и, похоже, что у людей тоже.

34. Prophylactic antipyretics for prevention of febrile seizures following vaccination. (Monfries, 2017, Can Fam Physician)
Некоторые вакцины повышают риск фебрильных судорог после вакцинации: MMR - в 3 раза, MMRV - в 6.5 раз, DTP (АКДС) - в 5.7 раз, пятивалентная вакцина - в 6 раз, вакцина от пневмококка - в 2 раза, а если ее вводят вместе с вакциной от гриппа или DTaP - в 3.5 раза. Некоторые вакцины от гриппа повышали риск более чем в 200 раз.
У детей, у которых были судороги связанные с вакциной, повышается риск повторных фебрильных судорог.

35. Несмотря на представленные выше факты, клинические исследования влияния добавок таких или иных витаминов или микроэлементов на фебрильные судороги не проводились. Также не проводились испытания методов, которые используются в качестве терапии других видов судорог, таких как CBD, магний, или кетогенная диета. А вот клинических испытаний влияния различных антипиретиков и антиэпилептиков на фебрильные судороги было проведено более чем достаточно.

36. Парацетамол и НПВП используются не только в качестве жаропонижающих, но и в качестве анальгетиков. Следующая, заключительная часть будет посвящена возможным альтернативам этим препаратам.

(Статья на SciBook)